Synthese von Alternaria-Metaboliten und Graphislactonen

Metaboliten der Schimmelpilzgattung Alternaria sind bislang noch unzureichend untersucht. Diese Pilze sind weltweit verbreitet und stellen ein nicht einzuschätzendes Risiko für Mensch und Tier dar. Um Metabolismusstudien oder toxikologische Tests mit einzelnen Metaboliten durchführen zu können, ist ein synthetischer Zugang zu diesen Molekülen von großem Vorteil. Von Alternaria ssp. werden diese Metaboliten in wechselnder Zusammensetzung und geringen Mengen produziert. Die strukturverwandten Graphislactone und Ulocladol werden von Schriftflechten oder endophytischen Pilzen produziert und ihr Metabolismus scheint mit dem der Alternaria-Metabolite eng verwandt zu sein. In dieser Arbeit sollte ein effizienter, flexibler Zugang zu diesen Verbindungen erarbeitet werden. Alle Substanzen weisen als Grundgerüst ein Resorcylsäurelacton auf, welches sich retrosynthetisch in zwei Fragmente spalten lässt. Als Schlüsselschritt der Synthesen wurde eine Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung vorgesehen, für den ein aromatischer Boronsäureester als Kupplungspartner entwickelt wurde. Die Reaktionsbedingungen konnten auf dieses sterisch anspruchsvolle, ortho-sustituierte System optimiert werden. Für die Darstellung von Altenuen, Isoaltenuen, Neoaltenuen und 4-epi-Neoaltenuen wurden als Kupplungspartner diastereomerenreine, iodierte Cyclohexenole benötigt, die ausgehend von ()-Chinasäure synthetisiert werden konnten. Durch diese erste Totalsynthese von Altenuen und Isoaltenuen war es möglich, mit Hilfe einer Kristallstruktur, Drehwerten und CD-Spektren die absolute Konfiguration der beiden Naturstoffe aufzuklären. Mit nur einer weiteren Umsetzung wie Hydrierung oder selektive Oxidation, konnten weitere Isomere des Altenuens dargestellt werden. Auf diesem Weg konnte die literaturbekannte Struktur für Dihydoaltenuen B korrigiert werden. Die hochsubstituierten aromatischen Vorläufer, welche für die Totalsynthese der Graphislactone C-F und Ulocladol benötig wurden, konnten mit einer kurzen Synthesesequenz in vier bis fünf Stufen aus Vanillin erhalten werden. Während die Graphislactone C, D und Ulocladol mit den publizierten analytischen Daten übereinstimmten, war dies bei den Graphislactonen E und F nicht der Fall. Durch die flexible Syntheseroute war es möglich in wenigen Schritten die vermuteten korrigierten Strukturen dieser Graphislactone aufzubauen. Die Korrektur der Strukuren konnte durch NOESY-Experimente und Vergleich der analytischen Daten bestätigt werden. Insgesamt konnten in dieser Arbeit zehn Naturstoffe, zwei korrigierte Strukturen und drei bislang nicht bekannte Epimere dargestellt werden.