Regulation der Androgenrezeptor-Aktivitat durch ein neues, an nukleare Rezeptoren bindendes Motiv in Bag-1L

Der Androgenrezeptor (AR) ist ein Steroidhormonrezeptor, der in die Entwicklung von Prostatakrebs involviert ist. Er wird durch die Bindung von Androgenen an die Ligandenbindedomäne (LBD) aktiviert. Nach Ligandenbindung werden Konformationsänderungen induziert, in denen eine hydrophobe Oberfläche entsteht, die gewebespezifische Koaktivatoren bindet. Verschiedene Koaktivatoren binden über konservierte LXXLL- oder FXXLF-Motive an diese hormoninduzierte Konformation, um die transkriptionelle Aktivität des AR zu verstärken. Auch wenn LXXLL- und FXXLF-Motive für verschiedene Koaktivatoren charakteristisch sind, besitzen diese nicht alle Koaktivatoren, was darauf hindeutet, dass andere Bindemotive existieren müssen. In dieser Arbeit wurden Sequenzen im N-Terminus von Bag-1L, einem Koaktivator des ARs, identifiziert, die für dessen Transaktivierung wichtig sind. Die Überexpression dieses Bereichs zeigt einen dominant-negativen Effekt auf die durch den AR vermittelte Genexpression und androgenabhängiges Prostatakrebszellwachstum. Dieser Bereich enthält Motive, die für die Bindung an die LBD des ARs wichtig sind. Besonders an diesen Motiven ist deren Spezifität, die neben dem AR auf den Estrogenrezeptor (ER) a begrenzt ist. Auch dessen Aktivität und das estrogenabhängige Brustkrebszellwachstum werden von dieser Sequenz reduziert. Diese Motive oder Varianten dieser sind auch in anderen AR- und ER-bindenden Proteinen vorhanden. Dies gibt ihnen die Funktion einer neuen Interaktionssequenz, welche sich von LXXLL- und FXXLL-Motiven unterscheidet, aber für die Regulation der AR- und ER-Aktivität und des Prostata-, bzw. Brustkrebszellwachstums wichtig ist.