M�canismes de R�sistance Aux Inhibiteurs de Tyrosine Kinase

La leucmie mylode chronique (LMC) est une transformation maligne d'une cellule souche hmatopotique, caractrise par la prsence du chromosome Philadelphie et son quivalant molculaire, l'oncogne BCR-ABL. La protine BCR-ABL prsente une activit tyrosine kinase constitutive, agit sur les voies de survie et inhibe l'apoptose. L'Imatinib inhibe l'activit tyrosine kinase de BCR- ABL ainsi que la prolifration des lignes cellulaires BCR-ABL positives et induit leur apoptose. Les checs du traitement par l'Imatinib sont dus des mcanismes de rsistance qui ne sont pas tous entirement caractriss. Des nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) ou des associations avec l'Imatinib ont t dvelopps afin de la surmonter. Cependant, une rsistance croise et multiple demeure difficile traiter et ncessite une meilleure comprhension des mcanismes de rsistance afin d'radiquer la maladie dans un avenir proche. Les travaux raliss au cours de cette thse ont permis d'identifier des gnes impliqus dans la rsistance des LMC aux ITKs et de proposer de nouveaux traitements pour surmonter cette rsistance en inhibant la voie mTORC2.