Le Transporteur de Drogues Mrp1 Et La Chimior�sistance Des Cancers

L'acquisition du phnotype de rsistance des cancers est souvent corrle l'expression de transporteurs membranaires appartenant la superfamille des transporteurs ABC ("ATP-Binding Cassette"). Un de ces transporteurs, MRP1 ("Multidrug Resistance Protein 1"), permet l'efflux de nombreux substrats. Dans un premier temps, ce travail a port sur l'tude des domaines de fixation des nuclotides isols. Une tude biochimique a montr leur caractre fonctionnel asymtrique concernant les nuclotides, prouvant que seule la squence primaire de ces NBD est responsable de cette fonctionnalit diffrentielle. L'tude de la fixation de substrats sur les NBD, a montr que ceux-ci pourraient avoir un rle dans la fixation des substrats. La deuxime tape de ce travail a concern la caractrisation de l'activit des nantiomres du Vrapamil. Les rsultats ont montr que le S-vrapamil est l'isomre responsable de la stimulation du transport du GSH, conduisant la mort des cellules surexprimant MRP1. Le R-vrapamil est caractris comme un inhibiteur de MRP1. Ces rsultats ont des rpercussions importantes en termes de potentiel thrapeutique.