Signalisation Cellulaire Par Le R�cepteur de la Thrombopo��tine

Au cours de ce travail, nous avons dmontr que des mutations de MPL dans le domaine amphipatique pouvaient tre l'origine d'un effet oncognique du rcepteur. Nos rsultats montrent que les mutations MPLW515L et MPLW515K ont une action transformante qui induit la prolifration cellulaire via l'induction de la transition du cycle cellulaire G1/S. Cette action oncognique requiert l'expression du rcepteur la membrane cellulaire. De plus, nous avons retrouv ces mutations dans le compartiment des cellules souches de patients atteints de mylofibrose primitive. Ces rsultats suggrent qu'elles peuvent tre l'origine de la pathologie, peut-tre en association des anomalies molculaires secondaires, comme nous l'avons montr avec la mthylation anormale du promoteur de SOCS3. Enfin, nous avons dmontr que l'activation de MPL entranait physiologiquement une snescence cellulaire dans les mgacaryocytes dpendante de l'activation forte et soutenue de la voie MAPK mais que cette snescence tait absente dans les mgacaryocytes tumoraux issus de mylofibrose.